重要发现: TET2 诱导的蛋白酶体降解导致非小细胞肺癌对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性

621 人阅读发布时间：2024-05-15 15:59

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在大多数白人和东亚非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现表皮生长因子受体 (EGFR) 突变。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 对于许多此类患者来说是有效的治疗方法，尽管对这些药物的获得性耐药 (AR) 很常见，大约三分之二的病例中已经记录了 AR 发生的分子机制，但在其余三分之一的患者中引起 AR 的事件尚不清楚。基于更多证据，更多的注意力集中在AR 中发挥作用的表观遗传改变，特别是 DNA 甲基化扰动。

张老师等人的新成果研究了 10-11 个易位蛋白家族（即 TET1、TET2 和 TET3）与 NSCLC EGFR-TKI 耐药之间的联系 (1)。作者发现，在对 EGFR-TKI 奥希替尼(osimertinib)耐药的 NSCLC 细胞系中，TET2 比 TET1 或 TET3 减少更多，这与它們在奥希替尼治疗后疾病进展患者的临床样本中观察到的情况一致，随后的 TET2 敲弱、基因敲除和异种移植研究都强调了 TET2 缺失在 EGFR-TKI 耐药中的重要性。

一系列机制实验表明，MEK1 通过 Ser1107 磷酸化增强 TET2 稳定性，而 TET2 在 CUL7/FBXW11 介导的多泛素化后经历蛋白酶体降解，Ser1107 磷酸化会干扰 FBXW11 与 TET2 的结合，MEK1 抑制导致的 TET2 缺失增加了 TNF/NF-κB 信号传导并引发 EGFR-TKI 耐药，研究人员随后表明，靶向 NF-κB 活性可降低体外和体内 TKI 耐药性。总之，张老师等人提出了一种新的 TET2 依赖性 EGFR-TKI 耐药途径，并表明靶向 NF-κB 信号传导可能是阻止它的一种方法。

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TET1 antibody [GT1462] (GTX627420)