MDM2抑制剂在ELP1突变型Sonic Hedgehog髓母细胞瘤的治疗潜力

髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，其中Sonic Hedgehog亚型（SHH-MB）约占30%。在SHH-3（原称SHHα）亚型中，约35%-40%的患者伴有TP53功能丧失突变，临床进程更具侵袭性；而另有约30%的患者则同时存在ELP1与PTCH1突变，预后相对较好。

近期发表于Cancer Cell的一项研究中，Ahmad等人揭示了ELP1突变与SHH-3型髓母细胞瘤发病机制之间的关联。研究团队利用CRISPR小鼠模型发现，ELP1功能丧失会导致：

l   颗粒神经前体细胞（GNP）分化阻滞；

l   细胞周期异常加速与复制应激；

l   基因组不稳定与p53信号通路受损。

在基于病人来源的异种移植（PDX）模型中，ELP1突变型肿瘤对MDM2表现出选择性依赖。进一步使用idasanutlin（一种可透过血脑屏障的MDM2抑制剂）进行治疗，可恢复p53介导的信号通路，并显著延长小鼠的生存期。值得注意的是，该疗效仅出现在ELP1突变型肿瘤中，而在ELP1野生型肿瘤中未见明显效果。这些结果不仅建立了ELP1缺陷与SHH-3型髓母细胞瘤致病机制之间的联系，也突显了MDM2抑制作为一种潜在精准治疗策略的价值，尤其适用于这一高风险儿童患者亚群。

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Reference:

(1) Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1141-1158.e11. doi: 10.1016/j.ccell.2025.04.014. Epub 2025 May 15.