文献选读：PFKL 调控实体瘤对 HDAC 抑制剂反应的新机制

110 人阅读发布时间：2025-10-17 14:29

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在血液恶性肿瘤治疗中疗效显著，但在实体瘤临床应用方面仍面临多种限制，包括肿瘤内在耐药性、异质性以及不理想的药代动力学特性。然而，其影响HDACi在实体瘤中疗效的具体分子机制尚不明确。

在近期发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy 的一项研究中，Shang 等人揭示了一种将肝型磷酸果糖激酶（PFKL）与HDACi反应性相关连的新型表观遗传调控机制（1）。研究团队首先观察到部分HDACi药物对胆管癌细胞具有抑制效果，随后通过全基因组CRISPR筛选锁定关键因子，确定PFKL是影响HDACi敏感性的重要蛋白。PFKL的缺失会导致对细胞对romidepsin 产生耐药性，而其高表达则显著增强细胞对该药物的敏感性。

进一步机制研究显示，细胞核内PFKL可与I类HDAC的锌结合基序（zinc-binding motif）相互作用，从而抑制HDAC活性并促进组蛋白乙酰化。这一作用不依赖于其糖酵解酶功能。结构建模与分子动力学模拟显示，PFKL的Thr56位点可增强 romidepsin的锌结合基团与HDAC催化锌离子之间的螯合作用，从而稳定三元复合物的形成。此外，模拟该结合界面的PFKL衍生胜肽（PFKL-552-572-R8）也可显著增强romidepsin的抗肿瘤效果。

此研究揭示了PFKL不仅作为代谢酶，还具有“兼职功能”（moonlighting），可作为表观遗传调控因子发挥作用，为理解实体瘤对HDAC抑制剂的反应机制提供了新视角。PFKL也有望成为克服HDACi耐药性的重要生物标志物与治疗靶点。

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